Cell：揭示阿尔茨海默病新机制：小脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默病（AD）的推测至今已过去了一个多世纪，但仍然是一个无法防止，病人或治愈的哮喘。基因及环境污染被认为是引起该病的最主要因素。其中的，髓系细胞膜2中的理解触发受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病密切相关的基因。据悉，加州大学洛杉矶分校医学院的一项新研究成果说明，TREM2的高不确定性甲基化可能会导致脑中的的免疫细胞膜——小粒状细胞膜热量外债。当这些细胞膜在热量积欠情况下工作时，它们无法有效地清除抗原斑点的受益，因而无法庇护所突触免受抗原斑点的伤害。β-淀粉样抗原是一种黏性抗原，它是突触在行使正常功能时造成的一种副产物。如果这些抗原质无法被快速清除，涌进形成斑点点，它就可能会伤害靠近的突触。β-淀粉样抗原斑点点是阿尔茨海默病的主要异种特征之一。该研究成果的资深作者Marco Colonna教授说道，“每个人都有一些抗原斑点，但这些小粒状细胞膜的活动能因素斑点点对突触的伤害程度。”如果小胶细胞膜功能障碍，脑就可能会加速神经退化的操作过程。如果这些细胞膜功能更庞大，脑就可以提早这个操作过程。”这项研究成果结果说明，如果能让小粒状细胞膜保持热量充沛，那么我们就必须降低神经伤害，预先阻止老年痴呆症病征经历认知衰退。这项研究成果刊载在8月10日的Cell期刊上。幻灯片；也：Cell热量积欠的小粒状细胞膜自噬被激活小粒状细胞膜是脑中的的清洁工，它们吞噬并损坏死亡的细胞膜，微生物和分子碎片。Colonna和他的朋友之前的研究成果现在说明，正常的小粒状细胞膜必须围住抗原斑点，牵制伤害区域。然而，缺乏TREM2的果蝇的小粒状细胞膜无法进行这些功能，它们可能会无故抗原斑点更广泛地外扩散并伤害突触。为了确认为何携带某种TREM2甲基化的小粒状细胞膜无法进行自己的日常事务，Colonna、英国剑桥大学研究成果医护人员Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及朋友们紧密结合了不免造成淀粉样斑点和敲除TREM2的果蝇。当研究成果医护人员在显微镜下捕捉到小粒状细胞膜时，他们推测这些细胞膜内造成了大量的自噬囊荷叶（autophagic vesicles），这些自噬精神状态有名的小粒状细胞膜正在消化自身的抗原质。结合激素组学和RNA测序，研究成果医护人员推测这种精神状态自噬与mTOR信号通路毛病有关，而mTOR信号通路能因素ATP水平和生物合成途径，这意味着小粒状细胞膜的热量储备之际耗尽。接下来，研究成果医护人员捕捉到了携带了高不确定性TREM2甲基化的老年痴呆症病征尸检的小粒状细胞膜。这些细胞膜的自噬系统除此以外被过度激活。在AD模型果蝇（5XFAD）中的，不足之处TREM2可能会使自噬精神状态有名。幻灯片；也：Cell为小粒状细胞膜供能，直至其吞噬功能研究成果医护人员推测，如果TREM2缺乏导致了热量短缺，那么为小粒状细胞膜提供额外的热量或许能可能会直至它们的工作能够。研究成果医护人员用一种热量丰富的氟化物——Cyclocreatine处理果蝇小粒状细胞膜，果然推测这些小粒状细胞膜重新围住了淀粉样抗原斑点点。为了检验这种氟化物是否能降低活体脑的伤害，研究成果医护人员给敲除TREM2的果蝇饲养了6个月的Cyclocreatine或CPA。结果推测，在饲养Cyclocreatine的果蝇的脑中的，小粒状细胞膜围住抗原斑点，突触伤害显着降低。Ulland说道：“如果你不足之处小粒状细胞膜的激素能够，你可以降低很多伤害。这说明，小粒状细胞膜必须状态不错才能处理这些对突触的威胁。”热量不足之处（+cyclocr）可以庇护所Trem敲除的AD模型果蝇的突触。（蓝色：淀粉样抗原斑点。红色：小粒状细胞膜）幻灯片；也：Cell寻找有着相似Cyclocreatine功能的微粒Cyclocreatine和它的相似物GABA（creatine）被作为膳食不足之处剂购回来增肌。然而，这些氟化物与脑癌、肾脏哮喘和激素问题有关。研究成果医护人员现在开始评估其他必须支持热量激素，同时又没有Cyclocreatine副作用的氟化物。Colonna说道：“我们强烈指责去商店为你的父母或祖父母购买Cyclocreatine。用药Cyclocreatine，特别是长期用药，可能会有极为严重的不确定性。”TREM2是小粒状细胞膜上的一种表面受体，它的甲基化增加了患老年痴呆症的不确定性，这说明功能齐全的小粒状细胞膜在脑抵御哮喘的能够中的起着最主要作用。Colonna说道：“我们正在尝试确认能否让小粒状细胞膜过极度有名从而使它们的功能比正常情况下更庞大。如果只能直至正常功能，那么小粒状细胞膜病人只可能会对那些小粒状细胞膜存在毛病的人有用。但是如果能使小粒状细胞膜过度有名，这种临床或许对每个人都有用。这是一种有趣的不确定性。”原始注解;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.